《Principles that Govern the Folding of Protein Chains》
Anfinsen, C. B. · Science, 1973
为什么重要：整个蛋白设计学科的第一性原理——序列决定结构。没有它，就没有「设计序列等于设计结构」这件事。
怎么读：篇幅不长，读结论部分即可。理解「复性实验为什么能证明序列决定结构」这一个点就值回票价。入门
从「序列决定结构」的第一性原理，到 AlphaFold 革命、扩散模型与语言模型， 再到结合体、酶和纳米材料的应用案例。每篇都有「一句话 + 为什么重要 + 怎么读」。
Anfinsen, C. B. · Science, 1973
为什么重要：整个蛋白设计学科的第一性原理——序列决定结构。没有它，就没有「设计序列等于设计结构」这件事。
怎么读：篇幅不长，读结论部分即可。理解「复性实验为什么能证明序列决定结构」这一个点就值回票价。入门
Kuhlman, B. et al. · Science, 2003
为什么重要：第一个在实验室里被证实「自然界不存在、纯计算设计」的全新蛋白折叠。晶体结构几乎与设计模型逐原子吻合，证明从头设计可行。
怎么读：读摘要 + 结果前两节 + 图 1。你会看到经典 Rosetta 流水线的原型。入门
Huang, P.-S., Boyken, S. E., Baker, D. · Nature, 2016
为什么重要：读懂这篇综述 = 建立从头设计的完整框架。它系统讲了「设计什么结构、怎么生成骨架、怎么设计序列、怎么验证功能」。
怎么读：这是你第二篇该读的文献。花一个下午精读，边读边对照概念页。入门
Kuhlman, B., Bradley, P. · Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2019
为什么重要：AlphaFold 之前最后一篇权威综述，把「预测」和「设计」两条线放在一起讲清楚。
怎么读：重点读「设计」相关章节，理解 2019 年之前工具的能力边界，能帮你体会后来深度学习的跨越有多大。入门
Arnold, F. H. · Angewandte Chemie, 2018（诺贝尔演讲）
为什么重要：设计的另一半——进化。计算设计给起点，定向进化给「能用的蛋白」。读懂进化筛选逻辑，你的设计项目成功率会翻倍。
怎么读：当故事读，1 小时。重点理解「突变 → 筛选 → 扩增」循环和筛选压力的设计。入门
Khatib, F. et al. · Nature Structural & Molecular Biology, 2011
为什么重要：Foldit 玩家靠「手感」解出了困扰科学家多年的结构——证明折叠目标函数是可以被直觉理解的，也顺带是 Foldit 的绝佳背书。
怎么读：读图 + 玩家社区故事即可。入门
Jumper, J. et al. · Nature, 2021
为什么重要：结构预测从「难」变「解决」。AlphaFold2 的架构（Evoformer + structure module）也直接影响了后来所有结构类深度学习模型。
怎么读：第一遍读摘要和结果，第二遍精读 Methods 里的架构图，第三遍去看 ColabFold 代码对应关系。中等
Baek, M. et al. · Science, 2021
为什么重要：AlphaFold2 的同期对手，用更轻的三轨网络（序列、结构、MSA）达到相近精度。它的开源生态（包括后来的 RFdiffusion）是 Baker lab 深度学习布局的起点。
怎么读：重点读架构设计差异，理解「轻量」与「精度」的权衡。中等
Rives, A. et al. · PNAS, 2021
为什么重要：蛋白语言模型的奠基论文。证明「只学序列」就能隐式学到结构/功能/进化信息，为 ESMFold、ESM3 和无数下游应用铺路。
怎么读：读「模型在无监督下学到了什么」的验证实验部分，非常直观。中等
Abramson, J. et al. · Nature, 2024
为什么重要：把预测从「蛋白单体」推广到「蛋白—核酸—小分子—修饰」复合物。设计界用它回测「设计好的蛋白会不会和靶点/配体正确结合」。
怎么读：重点看它支持哪些分子类型、读 ipTM 评估和与 AF2 的对比图。中等
Ahdritz, G. et al. · Nature Communications, 2024
为什么重要：把 AF2 完全开源复现并训练，让「研究模型、改模型、训练自己的预测器」成为可能。
怎么读：想做模型研究再精读，否则读摘要即可。硬核
Wohlwend, J. et al. · 2024（arXiv 预印本，后发表于 Nature Methods）
为什么重要：首个开源复现 AlphaFold3 级复合物预测的模型，让本地跑「蛋白+配体+核酸」预测不再依赖闭源服务器。
怎么读：使用向（跑一遍 Colab/GitHub）为主，Methods 可跳过。中等
Dauparas, J. et al. · Science, 2022
为什么重要：逆折叠的转折点。图神经网络让序列设计又快又好，实验成功率大幅提升，从此成为「设计流水线里不可缺的一步」。
怎么读：精读。理解输入输出（骨架坐标 → 序列）、如何固定残基、如何采样多条序列。这是你第一个要完全吃透的模型。中等
Watson, J. L. et al. · Nature, 2023
为什么重要：当前从头设计的主角论文。扩散模型生成骨架，实验验证的成功率从「万里挑一」变成「十之七八」，binder、酶、对称组装全面开花。
怎么读：先读摘要 + 图 1（流水线总览）+ 各任务的结果图；Methods 里重点看「条件生成」和 binder 模式怎么定义热点。然后跑一遍官方 Colab。硬核
Ingraham, J. B. et al. · Nature, 2023（Chroma）
为什么重要：另一个扩散生成模型，亮点是「程序化约束」——对称性、尺寸、功能条件都能直接编码进采样，实验验证了一批全新蛋白。
怎么读：与 RFdiffusion 对比读，重点看约束表达方式的差异。硬核
Hayes, T. et al. · Science, 2025（ESM3）
为什么重要：把「序列 + 结构 + 功能」统一进一个生成模型，能按条件生成蛋白（经典例子：从远古祖先蛋白生成有活性的新荧光蛋白）。代表「多模态生成」方向。
怎么读：读摘要 + 荧光蛋白案例故事；技术细节可后补。中等
Trippe, B. L. et al. · ICLR, 2023（arXiv 2022）
为什么重要：把扩散模型引入蛋白骨架生成的开创性工作，直接催生了 RFdiffusion。读它能理解「motif scaffolding」的问题定义。
怎么读：了解问题设定和直觉即可，不必抠细节。硬核
Yim, J. et al. · ICML, 2023（FrameDiff）
为什么重要：强调「等变性」的骨架扩散方法，让生成结果天然满足旋转平移对称。技术上有教学价值。
怎么读：可选。想深入理解扩散模型在 3D 结构上的数学再读。硬核
Chevalier, A. et al. · Nature, 2017
为什么重要：从头设计流感血凝素结合体的里程碑，展示了「计算设计 + 酵母展示高通量筛选」的经典组合拳。
怎么读：读图 1（设计流程）和图 2（筛选与命中）。这是 binder 设计的标准教材。中等
Silva, D.-A. et al. · Nature, 2019
为什么重要：把「从头设计结合体」用在细胞因子模拟上——设计出的 IL-2/IL-15 模拟物在动物体内有真实疗效。设计 → 治疗的直接示范。
怎么读：读摘要 + 设计策略部分，感受「功能导向设计」的思维方式。中等
Cao, L. et al. · Nature, 2022
为什么重要：仅凭靶点结构就能设计高亲和力 mini-protein binder（包括 SARS-CoV-2 RBD）。流程简单、成功率高，是「现代 binder 设计」的标准范本。
怎么读：精读。理解 hotspot 定义、骨架生长、序列设计、实验筛选的每一步——这就是你未来课题的工作模板。中等
Jiang, L. et al. · Science, 2008
为什么重要：从头设计催化「自然界没有专门酶」的反应的里程碑，展示了「催化位点几何 → 骨架设计」的思路。
怎么读：读图 1（theozyme 思路）和「进化提升活性」的讨论。中等
Röthlisberger, D. et al. · Nature, 2008
为什么重要：与 retro-aldol 同期，证明计算酶设计可以创造全新催化活性，也是「计算设计 + 定向进化」组合的经典案例。
怎么读：读摘要和催化机制部分即可。中等
Siegel, J. B. et al. · Science, 2010
为什么重要：设计出催化自然界不存在反应的酶，且立体选择性可控——酶设计的「造物主时刻」。
怎么读：当案例故事读，重点在「过渡态几何设计」和「进化后的活性提升」。中等
Hsia, Y. et al. · Nature, 2016
为什么重要：从头设计 60 个亚基自组装成二十面体纳米笼，为疫苗递送、纳米材料铺路。展示「对称设计」的威力。
怎么读：读摘要 + 图 1 的对称设计思路。中等
Marcandalli, J. et al. · Cell, 2019
为什么重要：把设计好的抗原展示在自组装纳米颗粒上，引发远超可溶性抗原的免疫应答——「设计疫苗」从概念走向临床前验证。
怎么读：读摘要 + 设计示意图，理解「支架展示抗原」的价值。中等
NobelPrize.org, 2024
为什么重要：领域奠基人亲自讲 20 年研究历程，从 Top7 讲到 RFdiffusion，是最好的「领域地图」和英文听力材料。
怎么读：1 小时视频或讲稿，值得完整看一遍。入门
你的关注方向 · 追踪卢培龙实验室等课题组
为什么重要：用镜像（D-氨基酸）或非天然化学拓展设计空间，可能做出抗蛋白酶降解的结合体、体内更稳定的药物前体——是结合体设计的前沿变体。
怎么读：用 PubMed 关键词检索跟踪最新论文，同时把你桌面「卢培龙」文件夹里的文献读一遍，用本页结构做笔记。进阶